Ci sono diversi studi internazionali sulla evidenza che adeguati livelli di Vitamina D siano in grado di rafforzare l’immunità antivirale innata: si tratta di evidenze scientifiche o di ipotesi?
Numerosi studi preclinici in modelli cellulari e animali hanno evidenziato che la vitamina D, oltre ad avere proprietà anti-infiammatorie e modulare la risposta immunitaria, può interferire direttamente con la replicazione virale attraverso molteplici meccanismi. Un meccanismo importante è la stimolazione delle cellule dell’immunità innata (macrofagi, cellule dendritiche e granulociti) a produrre piccole molecole chiamate catelicidine e defensine in grado di danneggiare le particelle virali, come osservato in cellule infettate con il virus dell’influenza o con il virus respiratorio sinciziale, e di reclutare ed attivare nel sito di infezione altre cellule immunitarie. Nei macrofagi, la vitamina D stimola anche l’autofagia, un meccanismo di difesa dai patogeni intracellulari (come i virus) attraverso il quale i microrganismi vengono isolati in apposite vescicole intracellulari dove sono poi distrutti enzimaticamente. La vitamina D può anche cooperare con l’interferone di tipo I, uno dei più potenti mediatori della risposta antivirale innata dell’organismo. Questo fenomeno è stato descritto ad esempio nell’infezione con il virus dell’Epatite C e con rinovirus. Infine, la vitamina D regola l’espressione di citochine e chemochine, molecole che “orchestrano” la risposta immunitaria. In linea generale, attenua la produzione di quelle pro-infiammatorie e aumenta l’espressione di quelle anti-infiammatorie, contribuendo così alla risoluzione dell’infiammazione che, seppure necessaria per l’eliminazione del virus, può causare danno ai tessuti se non interrotta tempestivamente.
In particolare, come agisce la Vitamina D al momento dell’infezione con Sars-CoV-2? E nei confronti del COVID-19?
Ad oggi, non sono stati pubblicati su riviste con peer-review (valutazione tra pari) lavori di ricerca di base o preclinica sull’azione della vitamina D in cellule esposte al Sars-CoV-2 o nella risposta immunitaria al virus. Sono state però fatte in questi mesi molte ipotesi, basate sulle conoscenze acquisite nel contesto di altre infezioni su come la vitamina D potrebbe contrastare il SARS-CoV-2, sia nelle fasi precoci dell’infezione, che nella fase più tardiva di iper-infiammazione. Tra le più accreditate, oltre alla produzione di peptidi antimicrobici e alla riduzione della risposta infiammatoria già citate, vi è la modulazione del sistema renina-angiotensina, la cui dis-regolazione contribuisce alla severità della malattia. In particolare, la vitamina D regola l’espressione dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2, chiamato ACE2, che tutti conosciamo come il recettore cellulare utilizzato da SARS-CoV-2 per entrare nelle cellule. Il nostro gruppo ha proposto come ulteriore meccanismo di potenziale rilevanza nelle fasi precoci dell’infezione la cooperazione tra vitamina D e interferone di tipo I. Poiché ci sono evidenze che una produzione ridotta o ritardata di interferone contribuisca alla severità del COVID-19, abbiamo avanzato l'ipotesi che uno stato adeguato di vitamina D al momento dell'infezione possa potenziare la risposta all’interferone, rafforzando così l'immunità innata al Sars-CoV-2. Sottolineo però che si tratta ancora di ipotesi. Cominciano invece ad emergere evidenze di una relazione tra concentrazione plasmatica di 25(OH)D (il precursore della forma attiva della vitamina D) e vulnerabilità al SARS-CoV-2, con livelli inadeguati di 25(OH)D associati a maggiore rischio di infezione e di severità della malattia. Cito in dettaglio un solo studio epidemiologico perché effettuato su un numero elevato di Pazienti (più di 190.000) sottoposti a test per SARS-CoV-2 da metà marzo a metà giugno 2020, e per i quali erano disponibili misure corrispondenti di 25(OH)D effettuate nei 12 mesi precedenti. Il tasso di positività nei soggetti con livelli adeguati di vitamina D è risultato più basso di quello in soggetti con carenza di vitamina D: su 100 con adeguati livelli di vitamina D se ne sono ammalati circa 8, mentre su 100 con carenza di vitamina D se ne sono ammalati circa 12.
La grande discussione svoltasi nella comunità medico-scientifica su vitamina D e COVID-19 ha stimolato l’avvio di numerosi studi clinici per valutare l’effetto della somministrazione nei Pazienti (ad oggi, più di 50 consultabili sui registri americani link ed europei link), ed il numero è in continuo aumento. I risultati saranno disponibili presumibilmente solo tra alcuni mesi. Sono stati però da poco pubblicati i risultati di un piccolo studio pilota, effettuato su 76 Pazienti ricoverati nell’Ospedale Reina Sofia di Cordoba, con COVID-19 confermato da analisi molecolare e immagini radiografiche indicative di Polmonite virale. I Pazienti sono stati randomizzati (cioè assegnati in modo casuale) in due gruppi: 26 hanno ricevuto solo la migliore terapia disponibile al momento, e 50 hanno ricevuto la stessa terapia in combinazione con alte dosi di 25(OH)D. Nel primo gruppo, 13 Pazienti (il 50%) hanno avuto bisogno di ricovero in terapia intensiva, mentre nel secondo solo uno ne ha avuto bisogno, suggerendo che la somministrazione di 25(OH)D possa contribuire a ridurre la gravità della malattia. Lo studio ha, a detta degli stessi autori, alcuni limiti, incluso il piccolo numero di Pazienti e alcune differenze nei due gruppi in parametri, come la presenza di malattie concomitanti, che possono influenzare l’esito del COVID-19 e quindi confondere l’interpretazione dei risultati. Bisognerà attendere i risultati di studi più ampi con gruppi adeguatamente abbinati per una risposta definitiva circa l’efficacia della vitamina D nei pazienti COVID-19.
La Vitamina D può giocare un ruolo importante anche nelle Infezioni respiratorie in generale?
Su questo argomento si hanno dati più solidi. Una meta-analisi degli studi clinici randomizzati controllati in cui la vitamina D è stata prescritta per la prevenzione delle infezioni respiratorie acute, pubblicata nel 2017 e ora aggiornata per includere gli studi più recenti, ha dimostrato un effetto protettivo significativo, seppure modesto. Gli autori, analizzando 39 studi clinici con un totale di circa 29.000 Pazienti, hanno calcolato che in un Paziente su 36 trattati con vitamina D si è prevenuta un’infezione respiratoria acuta. La somministrazione di dosi giornaliere di 400-1000 UI di vitamina D per un periodo fino a 12 mesi, rispetto alle dosi settimanali o in bolo, si è rivelata la modalità più efficace: in questo caso il numero di Pazienti “protetti” è salito a 1 su 8. Si può quindi ragionevolmente concludere che un adeguato livello di vitamina D sia uno dei molteplici fattori che determinano l’esito delle infezioni respiratorie. Nonostante la tentazione di estrapolare questi dati al COVID-19, la loro rilevanza in questa malattia non è nota e richiede ulteriori studi.
La vitamina D può bloccare parte della infiammazione grave a livello di Polmonite bilaterale?
Esistono dati indicativi di un effetto protettivo in alcune condizioni associate a Polmonite. Una meta-analisi di 8 studi osservazionali con dati da circa 20.000 Pazienti ha mostrato un’associazione tra carenza di vitamina D e aumentato rischio di contrarre Polmonite ospedaliera. La vitamina D è protettiva anche in modelli animali di Sindrome da distress respiratorio acuto, dove riduce la permeabilità polmonare regolando l'attività del sistema renina-angiotensina, e in topi infettati da virus H5N1 diminuisce il danno tissutale e l’edema polmonare e aumenta la sopravvivenza. Sulla base di questi dati, è stato proposto il riposizionamento del calcitriolo (il metabolita attivo della vitamina D) per il trattamento del danno polmonare indotto dal virus dell’influenza. Non sono però ancora disponibili dati consolidati su effetti della vitamina D nella Polmonite conseguente all’infezione con SARS-CoV-2, e anche in questo caso la cautela è d’obbligo. Pertanto auspichiamo ulteriori Lavori di Ricerca e Studi Clinici che forniscano alla Comunità Scientifica Internazionale maggiori certezze su questa importante vitamina.
